北大深研院黄湧团队Angew： N-杂环卡宾催化烯醛的不对称氢氟化反应

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导读

近日，北京大学深圳研究生院的黄湧教授、陈杰安副研究员团队报道了N-杂环卡宾催化烯醛的不对称氢氟化反应。反应通过控制质子化、氟化和酯化的相对速率实现了这一高效转化，一步合成了具有两个连续手性中心的羧酸衍生物。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902989）。

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 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

由于含氟化合物在医药和农药中的广泛应用，含氟化合物的合成引起了人们的极大兴趣。已经有报道烯烃与H^--F⁺在过渡金属催化下的氟化反应(图1A)。MacMillan等人报道了亚胺/烯胺串联催化H^--F⁺与缺电子烯烃的不对称加成反应(图1B)。这些方法使用还原剂进行氢转移然后在氧化条件下氟化。本文作者报道了H⁺-F⁺与烯醛通过对映选择性β-质子化、非对映选择性β-氟化和酯化串联的不对称加成反应(图1C)。

图1. 烯烃的不对称氢氟化反应（ 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2015年，Scheidt等人报道了β-酯基烯醛的不对称氢化反应。黄湧教授课题组于2017年报道了使用含桥头氮的胺作为选择性质子转移剂的β-双取代烯醛的不对称质子化反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 7045）。但是，上述所有不对称β-质子化反应仅适用于缺乏α-手性中心的底物。作者设想，在homoenolate中间体的β-质子化时，所得酰基唑中间体可在碱性条件下被亲电氟试剂捕获，可以得到具有连续α-和β-手性中心的氢氟化产物（图2）。

 图2. NHC催化的不对称氢氟化反应机理（ 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

从机理上讲，两个重要的挑战束缚了β-质子化和α-氟化。第一个是化学选择性问题，在反应中存在着H⁺和F⁺两种亲电试剂。第二个挑战是α-氟化之前酰基唑中间体的过早酯化。研究表明，使用醇作为NHC转换剂进行酯化反应是比较容易的。为了实现有效的α-氟化，减缓酯化反应，必须提高反应的碱性。然而，一旦α-氟化通过增加烯醇的浓度而加速，β-质子化将不可避免地由于质子浓度低而受到影响。因此，可能会出现β-氟化或homoenolate中间体直接氧化的竞争反应。为了解决这些问题，必须引入合适的质子、氟转移剂以及NHC转换剂。

作者以肉桂醛1a作为模型底物进行了研究。由于缺少第二个β-取代基，使得该化合物成为独立研究α-氟化步骤的理想底物。初步研究表明，Selectfluor是该反应的首选F⁺试剂。其在非极性溶剂中溶解度低，有效地抑制了homoenolate中间体的β-氟化和直接氧化。使用较大位阻的仲醇如环己醇，可以有效的避免过早酯化。当使用异丁酸锂(ⁱPrCO₂Li)时，转化率明显提高。推测ⁱPrCO₂Li是加速β-质子化的有效质子源。当溶剂由甲苯改为二氧六环时，虽然转化率降低，但化学选择性明显提高。甲苯和二氧六环的4：1混合溶剂同时促进了化学选择性、对映体选择性和产率。最终，确定以entry 4中的条件为最佳条件（图3）。

 图3. 肉桂醛底物的条件优化（ 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定最优条件后，作者考察了β-芳基烯醛的底物范围(图4)。β-芳基不同位置上的缺电子和富电子取代基都具有很好的耐受性。邻位取代的肉桂醛在该反应中也表现良好(3d和3l）。具有稠环和杂芳基的底物也能很好的反应。当环己醇替换为胆固醇时，反应以90%的产率和>99%的de得到产物3w，其结构和立体化学由X-射线单晶衍射予以确证。

 图4. β-芳基烯醛的底物范围（来源： 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

当底物范围扩大到β-烷基烯醛时，反应的化学选择性显著降低。对反应条件的进一步优化表明，过早酯化与α-氟化反应存在竞争关系。增加仲醇的位阻可以减缓酯化反应。当使用位阻较大的3-戊醇时，6是唯一的产物。对一系列β-烷基烯醛的研究发现增加相邻γ-C的空间位阻并不影响反应效率和选择性。含有杂环如噻吩、吡啶和哌啶的β-烷基烯醛以及含有酯基或磷酸酯的底物都具有良好的耐受性。通过该反应还能以70%的产率和91%的de合成雌酮类似物6o（图5）。

图5. β-烷基烯醛的底物范围（ 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

含两个连续手性中心的α-氟代酯是合成和药物化学中的重要结构组成部分。然而，这些底物还面临着进一步的挑战。经过筛选发现2-茚醇(2d)是一种很好的NHC转换剂，仅有微量的酯化产物产生。在解决了化学选择性问题后，非对映选择性成为一个更为严重的问题。为了解决这个问题，作者决定为β-质子化和α-氟化引入两种不同的修饰剂。最终发现1-金刚烷羧酸(1-AdCO₂H)和三氟乙酸(TFA)的组合是最有效的（图6）。

图6. β-甲基肉桂醛的条件优化（ 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者于是又考察了β,β-二取代烯醛的底物范围(图7)。β-芳基电子云密度的降低导致产物的产率和dr降低，这可能是由于β-质子化速度慢所致。含有β-杂环的底物也能很好的耐受。β-甲基可以延伸到不同的脂肪族结构(8j-8n)。L-薄荷醇和胆固醇的底物也可以反应得到结构复杂的手性α-氟代酯(8s-8t)。该方法的一个限制是无法适用于β-二烷基烯醛的底物。

图7. β-烷基-β-芳基烯醛的底物范围（ 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：北京大学深圳研究生院的黄湧教授、陈杰安副研究员团队报道了N-杂环卡宾催化烯醛的不对称氢氟化反应。反应通过控制质子化、氟化和酯化的相对速率实现了这一高效转化。该方法为由易得的烯醛合成手性α-氟代酯提供了一种通用的方法。奎宁、三氟乙酸和1-AdCO₂H的组合可以促进更具挑战性的β,β-二取代烯醛的反应，连续的α-和β-手性中心是由单一的NHC催化剂决定的。

撰稿人：残月

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